Blut-Hirn-Schranke

Teil eines Netzwerks von Kapillaren, die Gehirnzellen versorgen

Die Astrozyten Typ 1 umgeben die Kapillaren im Gehirn

Skizze, die die Konstitution der Blutgefäße im Gehirn zeigt

Die Blut-Hirn-Schranke resultiert aus der Selektivität der Tight Junctions zwischen den Endothelzellen der Hirnkapillaren, die den Durchgang von gelösten Stoffen einschränken. ^[1] An der Schnittstelle zwischen Blut und Gehirn grenzen Endothelzellen kontinuierlich an diese Tight Junctions an, die aus kleineren Untereinheiten von Transmembranproteinen wie Occludin , Claudins , Junctional-Adhäsionsmolekülen bestehen . ^[6] Jedes dieser Transmembranproteine ​​ist in den Endothelzellen durch einen anderen Proteinkomplex verankert, der das Tight-Junction-Protein 1 und assoziierte Proteine ​​umfasst. ^[6]

Die Blut-Hirn-Schranke besteht aus Endothelzellen, die den Durchtritt von Substanzen aus dem Blut selektiver einschränken als Endothelzellen von Kapillaren anderswo im Körper. ^[9] Astrozyten -Zellprojektionen, die als astrozytäre Füße (auch als „ Glia limitans “ bezeichnet) bezeichnet werden, umgeben die Endothelzellen der BHS und bieten diesen Zellen biochemische Unterstützung. ^[10] Die BHS unterscheidet sich von der ziemlich ähnlichen Blut-Liquor-Schranke , die eine Funktion der Aderhautzellen des Plexus choroideus ist , und von der Blut-Retinal-Schranke , die als Teil des gesamten Bereichs solcher angesehen werden kann Barrieren. ^[11]

Mehrere Bereiche des menschlichen Gehirns befinden sich nicht auf der Gehirnseite der BBB. Beispiele hierfür sind die zirkumventrikulären Organe , das Dach des dritten und vierten Ventrikels , Kapillaren in der Zirbeldrüse am Dach des Zwischenhirns und die Zirbeldrüse . Die Zirbeldrüse schüttet das Hormon Melatonin „direkt in den systemischen Kreislauf“ aus ^[12], Melatonin wird also nicht von der Blut-Hirn-Schranke beeinflusst. ^[13]

Entwicklung

Die Blut-Hirn-Schranke scheint zum Zeitpunkt der Geburt funktionsfähig zu sein. P-Glykoprotein , ein Transporter , existiert bereits im embryonalen Endothel. ^[14]

Die Messung der Aufnahme verschiedener durch Blut übertragener gelöster Stoffe im Gehirn zeigte, dass neugeborene Endothelzellen denen von Erwachsenen funktionell ähnlich waren ^[15], was darauf hindeutet, dass eine selektive BHS bei der Geburt wirksam ist.

Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn effektiv vor zirkulierenden Krankheitserregern . Dementsprechend sind durch Blut übertragene Infektionen des Gehirns selten. ^[1] Auftretende Infektionen des Gehirns sind oft schwer zu behandeln. Antikörper sind zu groß, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und nur bestimmte Antibiotika können passieren. ^[16] In einigen Fällen muss ein Medikament direkt in die Zerebrospinalflüssigkeit verabreicht werden, wo es über die Blut-Liquor-Schranke ins Gehirn gelangen kann . ^{[17] [18]}

Die Blut-Hirn-Schranke kann bei ausgewählten neurologischen Erkrankungen wie Amyotropher Lateralsklerose , Epilepsie , Hirntrauma und -ödem sowie bei systemischen Erkrankungen wie Leberversagen undicht werden . ^[1] Die Blut-Hirn-Schranke wird während einer Entzündung durchlässiger , wodurch möglicherweise Antibiotika und Fresszellen über die BHS wandern können. ^[1]

Zirkumventrikuläre Organe

Zirkumventrikuläre Organe (CVOs) sind einzelne Strukturen, die sich neben dem vierten oder dritten Ventrikel im Gehirn befinden und durch dichte Kapillarbetten mit durchlässigen Endothelzellen im Gegensatz zu denen der Blut-Hirn-Schranke gekennzeichnet sind. ^{[19] [20]} Zu den CVOs mit hochpermeablen Kapillaren gehören die Area postrema , das subfornische Organ , das Gefäßorgan der Lamina terminalis , die mediane Eminenz , die Zirbeldrüse und die drei Hypophysenlappen . ^{[19] [21]}

Durchlässige Kapillaren der sensorischen CVOs (Area postrema, subfornical organ, vascular organ of the lamina terminalis) ermöglichen die schnelle Erkennung von zirkulierenden Signalen im systemischen Blut, während die der sekretorischen CVOs (Median Eminence, Zirbeldrüse, Hypophysenlappen) den Transport des Gehirns erleichtern -abgeleitete Signale in das zirkulierende Blut. ^{[19] [20]} Folglich sind die CVO-durchlässigen Kapillaren der Punkt der bidirektionalen Blut-Hirn-Kommunikation für die neuroendokrine Funktion. ^{[19] [21] [22]}

Spezialisierte durchlässige Zonen

Die Grenzzonen zwischen Hirngewebe "hinter" der Blut-Hirn-Schranke und Zonen, die bei bestimmten CVOs für Blutsignale "offen" sind, enthalten spezialisierte Hybridkapillaren, die durchlässiger sind als typische Hirnkapillaren, aber nicht so durchlässig wie CVO-Kapillaren. Solche Zonen existieren an der Grenze der Area postrema – Nucleus tractus solitarii (NTS) ^[23] und der medianen Eminenz – hypothalamischer Nucleus arcuatus . ^{[22] [24]} Diese Zonen scheinen als schnelle Transitregionen für Gehirnstrukturen zu fungieren, die an verschiedenen neuronalen Schaltkreisen beteiligt sind – wie dem NTS und dem Nucleus arcuatus – um Blutsignale zu empfangen, die dann in die neuronale Ausgabe übertragen werden. ^{[22] [23]} Die durchlässige Kapillarzone, die zwischen der medianen Eminenz und dem hypothalamischen Nucleus arcuatus geteilt wird, wird durch weite perikapilläre Räume ergänzt, was den bidirektionalen Fluss von gelösten Stoffen zwischen den beiden Strukturen erleichtert und darauf hinweist, dass die mediane Eminenz nicht nur ein sekretorisches Organ ist, sondern kann auch ein Sinnesorgan sein. ^{[22] [24]}

Als Wirkstoffziel

Die Blut-Hirn-Schranke wird vom kapillaren Endothel des Gehirns gebildet und schließt 100 % der großmolekularen Neurotherapeutika und mehr als 98 % aller niedermolekularen Arzneimittel aus dem Gehirn aus. ^{[1] Die} Überwindung der Schwierigkeit, therapeutische Wirkstoffe in bestimmte Hirnregionen zu verabreichen, stellt eine große Herausforderung für die Behandlung der meisten Hirnerkrankungen dar. ^{[25] [26]} In ihrer neuroprotektiven Funktion verhindert die Blut-Hirn-Schranke die Abgabe vieler potenziell wichtiger diagnostischer und therapeutischer Wirkstoffe an das Gehirn. Therapeutische Moleküle und Antikörper, die ansonsten bei der Diagnose und Therapie wirksam sein könnten, passieren die BHS nicht in ausreichenden Mengen, um klinisch wirksam zu sein. ^[25]

Mechanismen für das gezielte Arzneimittel-Targeting im Gehirn beinhalten entweder „durch“ oder „hinter“ die BHS. Modalitäten zur Arzneimittelabgabe an das Gehirn in Einheitsdosen durch die BBB seine Unterbrechung durch sie brachten osmotische Mittel, oder biochemisch durch die Verwendung von vasoaktiven Substanzen, wie Bradykinin , ^[27] oder sogar durch lokalisierte Einwirkung von hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFU) . ^[28]

Andere Methoden, die verwendet werden, um die BHS zu überwinden, können die Verwendung endogener Transportsysteme beinhalten, einschließlich trägervermittelter Transporter wie Glukose- und Aminosäureträger, rezeptorvermittelter Transzytose für Insulin oder Transferrin und die Blockierung aktiver Efflux-Transporter wie p -Glykoprotein . ^[25] Einige Studien haben gezeigt, dass Vektoren, die auf BHS-Transporter wie den Transferrinrezeptor abzielen, in den Endothelzellen des Gehirns der Kapillaren eingeschlossen bleiben, anstatt über die BHS in den Zielbereich transportiert zu werden. ^{[25] [29] [30]}

Nanopartikel

Die Nanotechnologie wird derzeit auf ihr Potenzial untersucht, den Transfer von Medikamenten über die BBB zu erleichtern. ^{[25] [31] [32]} Kapillare Endothelzellen und assoziierte Perizyten können bei Tumoren abnormal sein und die Blut-Hirn-Schranke ist bei Hirntumoren möglicherweise nicht immer intakt. ^[32] Andere Faktoren wie Astrozyten können zur Resistenz von Hirntumoren gegenüber einer Therapie mit Nanopartikeln beitragen. ^[33] Fettlösliche Moleküle mit einem Gewicht von weniger als 400 Dalton können durch lipidvermittelte passive Diffusion frei an der BHS vorbei diffundieren . ^[34]

Paul Ehrlich war Bakteriologe und untersuchte die Färbung , ein Verfahren, das in vielen Mikroskopiestudien verwendet wird , um mit chemischen Farbstoffen feine biologische Strukturen sichtbar zu machen. ^[35] Als Ehrlich einige dieser Farbstoffe (insbesondere die damals weit verbreiteten Anilinfarbstoffe) injizierte , färbte der Farbstoff alle Organe einiger Tierarten mit Ausnahme der Gehirne . ^[35] Damals führte Ehrlich diese fehlende Färbung darauf zurück, dass das Gehirn einfach nicht so viel Farbstoff aufnahm. ^[36]

In einem späteren Experiment im Jahr 1913 injizierte Edwin Goldmann (einer von Ehrlichs Schülern) den Farbstoff jedoch direkt in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit von Tiergehirnen. Er fand dann heraus, dass die Gehirne gefärbt waren, der Rest des Körpers jedoch nicht, was die Existenz einer Kompartimentierung zwischen den beiden demonstrierte. Damals dachte man, dass die Blutgefäße selbst für die Barriere verantwortlich seien, da keine eindeutige Membran zu finden war. Das Konzept der Blut-Hirn-Schranke (damals hämatoenzephalische Schranke ) wurde 1900 von dem Berliner Arzt Lewandowsky vorgeschlagen. ^[37]

• Blut-Luft-Schranke  – Membran, die alveoläre Luft von Blut in Lungenkapillaren trennt separating
• Blut-Augen-Schranke  – Eine physikalische Barriere zwischen den lokalen Blutgefäßen und den meisten Teilen des Auges selbst
• Blut-Netzhaut-Schranke  – Teil der Blut-Augen-Schranke, die verhindert, dass bestimmte Substanzen in die Netzhaut eindringen
• Blut-Hoden-Schranke  – Eine physikalische Barriere zwischen den Blutgefäßen und den Samenkanälchen der Tierhoden
• Blut-Thymus-Schranke  – Eine Barriere, die durch die kontinuierlichen Blutkapillaren in der Thymusrinde gebildet wird

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