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Astrozyten

Astrozyten (von Altgriechisches ἄστρον , astron , „Stern“ + κύτος , Kutos „Hohlraum“, „Zelle“), die auch gemeinsam als bekannt Astroglia , sind charakteristisch sternförmige Gliazellen im Gehirn und Rückenmark . Sie erfüllen viele Funktionen, einschließlich biochemischer Unterstützung von Endothelzellen , die die Blut-Hirn-Schranke bilden , [1] Versorgung des Nervengewebes mit Nährstoffen, Aufrechterhaltung des extrazellulären Ionengleichgewichts, Regulierung des zerebralen Blutflusses und eine Rolle bei der Reparatur und Narbenbildungdes Gehirns und des Rückenmarks nach Infektionen und traumatischen Verletzungen. [2] Der Anteil der Astrozyten im Gehirn ist nicht genau definiert; Studien haben gezeigt, dass der Astrozytenanteil je nach verwendeter Zähltechnik regional variiert und zwischen 20 und 40 % aller Glia liegt. [3] Eine andere Studie berichtet, dass Astrozyten der zahlreichste Zelltyp im Gehirn sind. [2] Astrozyten sind die Hauptquelle von Cholesterin im Zentralnervensystem. [4] Apolipoprotein E transportiert Cholesterin von Astrozyten zu Neuronen und anderen Gliazellen und reguliert die Zellsignale im Gehirn. [5] Astrozyten beim Menschen sind mehr als zwanzigmal größer als in Nagetiergehirnen und kommen mit mehr als zehnmal so vielen Synapsen in Kontakt. [6]

Astrozyten
Astrozyten5.jpg
Ein Astrozyten aus dem Gehirn einer Ratte , gezüchtet in Gewebekultur und gefärbt mit Antikörpern gegen GFAP (rot) und Vimentin (grün). Beide Proteine ​​sind in großen Mengen in den Zwischenfilamenten dieser Zelle vorhanden, sodass die Zelle gelb erscheint. Das blaue Material zeigt DNA , die mit DAPI- Färbung sichtbar gemacht wurde , und zeigt den Kern des Astrozyten und anderer Zellen. Bild mit freundlicher Genehmigung von EnCor Biotechnology Inc.
Einzelheiten
OrtGehirn und Rückenmark
Bezeichner
LateinAstrocytus
GittergewebeD001253
NeuroLex- IDsao1394521419
THH2.00.06.2.00002, H2.00.06.2.01008
FMA54537
Anatomische Begriffe der Mikroanatomie
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Forschungen seit Mitte der 1990er Jahre haben gezeigt, dass Astrozyten als Reaktion auf Stimulation interzelluläre Ca 2+ -Wellen über weite Strecken ausbreiten und ähnlich wie Neuronen Ca 2+ -abhängige Transmitter (sogenannte Gliotransmitter ) freisetzen . [7] Die Daten legen nahe, dass Astrozyten auch durch Ca 2+ -abhängige Freisetzung von Glutamat an Neuronen Signale senden . [8] Solche Entdeckungen haben Astrozyten zu einem wichtigen Forschungsgebiet innerhalb der Neurowissenschaften gemacht .

Struktur

Astrozyten (grün) im Kontext von Neuronen (rot) in einer Zellkultur des Mauskortex
23 Wochen alter fötaler Gehirnkultur menschlicher Astrozyten
Astrozyten (rot-gelb) unter Neuronen (grün) in der lebenden Großhirnrinde

Astrozyten sind eine Unterart von Gliazellen im Zentralnervensystem . Sie werden auch als astrozytäre Gliazellen bezeichnet. Sternförmig umhüllen ihre vielen Prozesse Synapsen, die von Neuronen gebildet werden. Beim Menschen kann eine einzelne Astrozytenzelle mit bis zu 2 Millionen Synapsen gleichzeitig interagieren. [9] Astrozyten werden klassisch mittels histologischer Analyse identifiziert ; viele dieser Zellen exprimieren das intermediäre Filament glial fibrillary acidic protein (GFAP). [10] Im Zentralnervensystem existieren mehrere Formen von Astrozyten, darunter faserige (in der weißen Substanz), protoplasmatische (in der grauen Substanz) und radiale . Die faserigen Gliazellen befinden sich normalerweise in der weißen Substanz, haben relativ wenige Organellen und weisen lange unverzweigte Zellfortsätze auf. Dieser Typ hat oft astrozytäre Endfußfortsätze , die die Zellen physisch mit der Außenseite der Kapillarwände verbinden , wenn sie sich in ihrer Nähe befinden. Die protoplasmatische Glia ist am weitesten verbreitet und kommt in der grauen Substanz vor, besitzt eine größere Menge an Organellen und weist kurze und stark verzweigte tertiäre Fortsätze auf. Die radialen Gliazellen sind in Ebenen senkrecht zu den Ventrikelachsen angeordnet . Einer ihrer Fortsätze grenzt an die Pia mater , während der andere tief in der grauen Substanz vergraben ist. Radiale Glia sind meist während der Entwicklung vorhanden und spielen eine Rolle bei der Neuronenmigration . Eine Ausnahme stellen Müller-Zellen der Netzhaut und Bergmann-Gliazellen der Kleinhirnrinde dar, die noch im Erwachsenenalter vorhanden sind. In der Nähe der Pia mater senden alle drei Formen von Astrozyten Fortsätze aus, um die Pia-Glia-Membran zu bilden .

Entwicklung

Astrozyten sind rot dargestellt. Zellkerne sind blau dargestellt. Astrozyten wurden aus Gehirnen neugeborener Mäuse gewonnen.

Astrozyten sind Makrogliazellen im Zentralnervensystem. Astrozyten stammen aus heterogenen Populationen von Vorläuferzellen im Neuroepithel des sich entwickelnden zentralen Nervensystems. Es besteht eine bemerkenswerte Ähnlichkeit zwischen den wohlbekannten genetischen Mechanismen, die die Abstammung verschiedener Neuronen- Subtypen und der von Makrogliazellen spezifizieren. [11] Genau wie bei der neuronalen Zellspezifikation liefern kanonische Signalfaktoren wie Sonic Hedgehog (SHH), Fibroblast Growth Factor (FGFs), WNTs und Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) Positionsinformationen für sich entwickelnde Makrogliazellen durch Morphogengradienten entlang der Rücken- ventrale, anterior-posteriore und medial-laterale Achsen. Die resultierende Musterung entlang der Neuraxis führt zur Segmentierung des Neuroepithels in Vorläuferdomänen (p0, p1 p2, p3 und pMN) für verschiedene Neuronentypen im sich entwickelnden Rückenmark. Auf der Grundlage mehrerer Studien wird nun angenommen, dass dieses Modell auch für die Spezifikation von Makrogliazellen gilt. Von Hochstim und Kollegen durchgeführte Studien haben gezeigt, dass drei verschiedene Populationen von Astrozyten aus den p1-, p2- und p3-Domänen hervorgehen. [12] Diese Subtypen von Astrozyten können anhand ihrer Expression verschiedener Transkriptionsfaktoren (PAX6, NKX6.1 ) und Zelloberflächenmarkern ( Reelin und SLIT1 ) identifiziert werden . Die drei identifizierten Populationen von Astrozyten-Subtypen sind 1) dorsal lokalisierte VA1-Astrozyten, abgeleitet von der p1-Domäne, exprimieren PAX6 und reelin 2) ventral lokalisierte VA3-Astrozyten, abgeleitet von p3, exprimieren NKX6.1 und SLIT1 und 3) und intermediäre weiße -Materie lokalisierter VA2-Astrozyten, abgeleitet von der p2-Domäne, die PAX6, NKX6.1, Reelin und SLIT1 exprimieren. [13] Nachdem die Astrozytenspezifikation im sich entwickelnden ZNS aufgetreten ist, wird angenommen, dass Astrozytenvorläufer an ihre endgültigen Positionen im Nervensystem wandern, bevor der Prozess der terminalen Differenzierung stattfindet.

Funktion

Metabolische Interaktionen zwischen Astrozyten und Neuronen [14]

Astrozyten tragen zur Bildung der physikalischen Struktur des Gehirns bei und spielen vermutlich eine Reihe aktiver Rollen, darunter die Sekretion oder Absorption von Nerventransmittern und die Aufrechterhaltung der Blut-Hirn-Schranke. [15] Das Konzept einer dreigliedrigen Synapse wurde vorgeschlagen und bezieht sich auf die enge Beziehung, die an Synapsen zwischen einem präsynaptischen Element, einem postsynaptischen Element und einem glialen Element auftritt. [16]

  • Strukturell : Sie sind an der physischen Strukturierung des Gehirns beteiligt. Astrozyten haben ihren Namen, weil sie "sternförmig" sind. Sie sind die am häufigsten vorkommenden Gliazellen im Gehirn, die eng mit neuronalen Synapsen verbunden sind. Sie regulieren die Übertragung elektrischer Impulse im Gehirn.
  • Glykogen-Brennstoffreservepuffer : Astrozyten enthalten Glykogen und sind zur Gluconeogenese fähig . Die Astrozyten neben Neuronen im frontalen Kortex und Hippocampus speichern und geben Glukose ab. Somit können Astrozyten die Neuronen während Perioden mit hohem Glukoseverbrauch und Glukosemangel mit Glukose versorgen. Eine neuere Forschung an Ratten legt nahe, dass es einen Zusammenhang zwischen dieser Aktivität und körperlicher Bewegung geben könnte. [17]
  • Stoffwechselunterstützung : Sie versorgen die Neuronen mit Nährstoffen wie Laktat .
  • Glukosesensorik : Normalerweise mit Neuronen verbunden, wird die Erkennung von interstitiellen Glukosespiegeln im Gehirn auch von Astrozyten gesteuert. Astrozyten werden in vitro durch niedrige Glukose aktiviert und in vivo erhöht diese Aktivierung die Magenentleerung, um die Verdauung zu steigern. [18]
  • Blut-Hirn-Schranke : Die Endothelzellen umgebenden Endothelzellen der Astrozyten sollen bei der Aufrechterhaltung der Blut-Hirn-Schranke helfen , aber neuere Forschungen zeigen, dass sie keine wesentliche Rolle spielen; stattdessen spielen die Tight Junctions und die Basallamina der zerebralen Endothelzellen die wichtigste Rolle bei der Aufrechterhaltung der Barriere. [19] Es wurde jedoch kürzlich gezeigt, dass die Astrozytenaktivität mit dem Blutfluss im Gehirn verbunden ist und dass dies tatsächlich in der fMRT gemessen wird. [20] [21]
  • Transmitteraufnahme und -freisetzung : Astrozyten exprimieren Plasmamembrantransporter wie Glutamattransporter für verschiedene Neurotransmitter, einschließlich Glutamat , ATP und GABA . In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass Astrozyten Glutamat oder ATP in einer vesikulären, Ca 2+ -abhängigen Weise freisetzen . [22] (Dies wurde für Hippocampus-Astrozyten umstritten.) [23]
  • Regulierung der Ionenkonzentration im extrazellulären Raum : Astrozyten exprimieren Kaliumkanäle in hoher Dichte. Wenn Neuronen aktiv sind, setzen sie Kalium frei und erhöhen die lokale extrazelluläre Konzentration. Da Astrozyten für Kalium sehr durchlässig sind, beseitigen sie schnell die überschüssige Ansammlung im extrazellulären Raum. [24] Wenn diese Funktion gestört wird, steigt die extrazelluläre Kaliumkonzentration an, was zu einer neuronalen Depolarisation nach der Goldman-Gleichung führt . Es ist bekannt, dass eine abnormale Akkumulation von extrazellulärem Kalium zu epileptischer neuronaler Aktivität führt. [25]
  • Modulation der synaptischen Übertragung : Im supraoptischen Kern des Hypothalamus wurde gezeigt , dass schnelle Veränderungen der Astrozytenmorphologie die heterosynaptische Übertragung zwischen Neuronen beeinflussen. [26] Im Hippocampus unterdrücken Astrozyten die synaptische Übertragung, indem sie ATP freisetzen, das von Ektonukleotidasen zu Adenosin hydrolysiert wird . Adenosin wirkt auf neuronale Adenosinrezeptoren, um die synaptische Übertragung zu hemmen, wodurch der für LTP verfügbare dynamische Bereich erhöht wird . [27]
  • Vasomodulation : Astrozyten können als Vermittler bei der neuronalen Regulierung des Blutflusses dienen. [28]
  • Förderung der myelinisierenden Aktivität von Oligodendrozyten : Elektrische Aktivität in Neuronen bewirkt, dass sie ATP freisetzen, das als wichtiger Stimulus für die Myelinbildung dient. Das ATP wirkt jedoch nicht direkt auf Oligodendrozyten . Stattdessen veranlasst es Astrozyten, den Zytokin-Leukämie-Inhibitor-Faktor (LIF) auszuschütten, ein regulatorisches Protein, das die myelinisierende Aktivität von Oligodendrozyten fördert. Dies deutet darauf hin, dass Astrozyten eine exekutive koordinierende Rolle im Gehirn haben. [29]
  • Reparatur des Nervensystems : Bei einer Verletzung von Nervenzellen im zentralen Nervensystem füllen Astrozyten den Raum aus, um eine Glianarbe zu bilden , und können zur neuralen Reparatur beitragen. Die Rolle von Astrozyten bei der Regeneration des ZNS nach einer Verletzung ist jedoch nicht gut verstanden. Die Glianarbe wurde traditionell als undurchlässige Barriere für die Regeneration beschrieben, was eine negative Rolle bei der Axonregeneration impliziert. Kürzlich wurde jedoch durch genetische Ablationsstudien festgestellt, dass Astrozyten tatsächlich erforderlich sind, damit die Regeneration stattfindet. [30] Noch wichtiger ist, dass die Autoren fanden, dass die Astrozytennarbe tatsächlich für stimulierte Axone (die Axone, die durch neurotrophe Supplementierung zum Wachstum gebracht wurden) wesentlich ist, um sich durch das verletzte Rückenmark zu erstrecken. [30] Astrozyten, die in einen reaktiven Phänotyp gebracht wurden (als Astrogliose bezeichnet , definiert durch Hochregulierung der GFAP-Expression, eine Definition, die noch in Diskussion ist), können tatsächlich für Neuronen toxisch sein und Signale freisetzen, die Neuronen töten können. [31] Es bleibt jedoch noch viel Arbeit, um ihre Rolle bei Verletzungen des Nervensystems aufzuklären.
  • Langzeitpotenzierung : Wissenschaftler diskutieren, ob Astrozyten Lernen und Gedächtnis im Hippocampus integrieren. Kürzlich wurde gezeigt, dass das Einpflanzen menschlicher Glia-Vorläuferzellen in das Gehirn von naszierenden Mäusen dazu führt, dass sich die Zellen in Astrozyten differenzieren. Nach der Differenzierung erhöhen diese Zellen die LTP und verbessern die Gedächtnisleistung der Mäuse. [32]
  • Circadiane Uhr : Astrozyten allein reichen aus, um die molekularen Schwingungen im SCN und das zirkadiane Verhalten bei Mäusen anzutreiben und können somit autonom komplexes Verhalten von Säugetieren initiieren und aufrechterhalten. [33]
  • Der Schalter des Nervensystems : Basierend auf den unten aufgeführten Beweisen wurde kürzlich in [34] vermutet, dass Makroglia (und insbesondere Astrozyten) sowohl als verlustbehafteter Neurotransmitter-Kondensator als auch als logischer Schalter des Nervensystems fungieren. Dh Makroglia blockieren oder ermöglichen die Reizweiterleitung entlang des Nervensystems, abhängig von ihrem Membranzustand und der Höhe des Reizes.
Abb. 6 Die vermutete Schaltfunktion von Glia im biologischen neuronalen Erkennungsschema, wie von Nossenson et al. [34] [35]
Beweise für die Funktion des Schalters und der verlustbehafteten Kondensatoren von Glia, wie in [34] [35] vorgeschlagen
BeweisartBeschreibungVerweise
KalziumnachweisCalciumwellen treten erst auf, wenn eine bestimmte Konzentration an Neurotransmittern überschritten wird[36] [37] [38]
Elektrophysiologischer NachweisEine negative Welle erscheint, wenn der Reizpegel eine bestimmte Schwelle überschreitet. Die Form der elektrophysiologischen Reaktion ist unterschiedlich und weist die entgegengesetzte Polarität im Vergleich zur charakteristischen neuronalen Reaktion auf, was darauf hindeutet, dass andere Zellen als Neuronen beteiligt sein könnten.[39] [40]

[41] [42]

Psychophysische BeweiseDie negative elektrophysiologische Reaktion wird von Alles-oder-Nichts-Aktionen begleitet. Eine mäßige negative elektrophysiologische Reaktion tritt bei bewussten logischen Entscheidungen wie Wahrnehmungsaufgaben auf. Eine intensive scharfe negative Welle tritt bei epileptischen Anfällen und während Reflexen auf.[39] [42] [40] [41]
Glutamataufnahmetests auf RadioaktivitätsbasisGlutamataufnahmetests zeigen, dass Astrozyten Glutamat in einer Geschwindigkeit verarbeiten, die anfänglich proportional zur Glutamatkonzentration ist. Dies unterstützt das Leaky-Kondensator-Modell, bei dem das "Leck" die Glutamatverarbeitung durch die Glutaminsynthetase von Glia ist. Darüber hinaus zeigen die gleichen Tests auf einem Sättigungsniveau an, nach welchem ​​der Neurotransmitter-Aufnahmespiegel proportional zur Neurotransmitterkonzentration nicht mehr ansteigt. Letzteres unterstützt die Existenz eines Schwellenwerts. Die Graphen, die diese Eigenschaften zeigen, werden als Michaelis-Menten-Graphen bezeichnet[43]

Astrozyten sind durch Gap Junctions verbunden , wodurch ein elektrisch gekoppeltes (funktionelles) Syncytium entsteht . [44] Aufgrund dieser Fähigkeit von Astrozyten, mit ihren Nachbarn zu kommunizieren, können Änderungen in der Aktivität eines Astrozyten Auswirkungen auf die Aktivitäten anderer haben, die ziemlich weit vom ursprünglichen Astrozyten entfernt sind.

Ein Einstrom von Ca 2+ -Ionen in Astrozyten ist die wesentliche Veränderung, die letztendlich Kalziumwellen erzeugt. Da dieser Einstrom direkt durch eine Erhöhung des Blutflusses zum Gehirn verursacht wird, werden Kalziumwellen als eine Art hämodynamische Reaktionsfunktion bezeichnet . Durch dieses funktionelle Synzytium kann sich eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration nach außen ausbreiten. Zu den Mechanismen der Calciumwellenausbreitung gehören die Diffusion von Calciumionen und IP3 durch Gap Junctions und die extrazelluläre ATP-Signalgebung . [45] Kalziumerhöhungen sind die primäre bekannte Aktivierungsachse in Astrozyten und sind für einige Arten der astrozytenischen Glutamatfreisetzung notwendig und ausreichend. [46] Angesichts der Bedeutung des Calcium-Signalwegs in Astrozyten wurden strenge Regulationsmechanismen für das Fortschreiten des räumlich-zeitlichen Calcium-Signalwegs entwickelt. Durch mathematische Analyse wurde gezeigt, dass ein lokalisierter Einstrom von Ca 2+ -Ionen zu einem lokalisierten Anstieg der zytosolischen Konzentration von Ca 2+ -Ionen führt. [47] Darüber hinaus ist die zytosolische Ca 2+ -Akkumulation unabhängig von jedem intrazellulären Calciumfluss und hängt vom Ca 2+ -Austausch durch die Membran, der zytosolischen Calciumdiffusion, der Geometrie der Zelle, der extrazellulären Calciumstörung und den Anfangskonzentrationen ab. [47]

Dreigliedrige Synapse

Im Hinterhorn des Rückenmarks haben aktivierte Astrozyten die Fähigkeit, auf fast alle Neurotransmitter zu reagieren [48] und bei Aktivierung eine Vielzahl neuroaktiver Moleküle wie Glutamat , ATP , Stickstoffmonoxid (NO) und Prostaglandine (PG . ) freizusetzen ), was wiederum die neuronale Erregbarkeit beeinflusst. Die enge Verbindung zwischen Astrozyten und präsynaptischen und postsynaptischen Terminals sowie ihre Fähigkeit, synaptische Aktivität zu integrieren und Neuromodulatoren freizusetzen, wurde als dreigliedrige Synapse bezeichnet . [16] Aufgrund dieser dreiteiligen Assoziation findet eine synaptische Modulation durch Astrozyten statt.

Klinische Bedeutung

Astrozytome

Astrozytome sind primäre intrakranielle Tumoren , die sich aus Astrozyten entwickeln. Es ist auch möglich, dass gliale Vorläufer oder neurale Stammzellen zu Astrozytomen führen können. Diese Tumoren können in vielen Teilen des Gehirns und/oder des Rückenmarks auftreten. Astrozytome werden in zwei Kategorien unterteilt: niedriggradig (I und II) und hochgradig (III und IV). Niedriggradige Tumoren treten häufiger bei Kindern auf, und hochgradige Tumoren sind bei Erwachsenen häufiger. Maligne Astrozytome treten häufiger bei Männern auf und tragen zu einem schlechteren Überleben bei. [49]

Pilozytische Astrozytome sind Grad-I-Tumoren. Sie gelten als gutartige und langsam wachsende Tumoren. Pilozytische Astrozytome haben häufig zystische Anteile, die mit Flüssigkeit gefüllt sind, und ein Knötchen, das der feste Anteil ist. Die meisten befinden sich im Kleinhirn. Daher hängen die meisten Symptome mit Gleichgewichts- oder Koordinationsproblemen zusammen. [49] Sie treten auch häufiger bei Kindern und Jugendlichen auf. [50]

Fibrilläre Astrozytome sind Tumoren des Grades II. Sie wachsen relativ langsam und werden daher normalerweise als gutartig angesehen, aber sie infiltrieren das umgebende gesunde Gewebe und können bösartig werden . Fibrilläre Astrozytome treten häufig bei jüngeren Menschen auf, die sich oft mit Anfällen präsentieren. [50]

Anaplastische Astrozytome sind bösartige Tumoren Grad III. Sie wachsen schneller als niedriggradige Tumoren. Anaplastische Astrozytome rezidivieren häufiger als Tumoren niedrigeren Grades, da ihre Tendenz, sich in das umgebende Gewebe auszubreiten, eine vollständige operative Entfernung erschwert. [49]

Glioblastoma multiforme ist ein Krebs Grad IV, der von Astrozyten oder einem bestehenden Astrozytom ausgehen kann. Etwa 50% aller Hirntumore sind Glioblastome. Glioblastome können mehrere Gliazelltypen enthalten, einschließlich Astrozyten und Oligodendrozyten . Glioblastome gelten im Allgemeinen als die invasivste Art von Gliatumor, da sie schnell wachsen und sich auf nahegelegenes Gewebe ausbreiten. Die Behandlung kann kompliziert sein, da ein Tumorzelltyp als Reaktion auf eine bestimmte Behandlung absterben kann, während sich die anderen Zelltypen weiter vermehren können. [49]

Neurologische Entwicklungsstörungen

Astrozyten haben sich als wichtige Teilnehmer bei verschiedenen neurologischen Entwicklungsstörungen herausgestellt . Diese Ansicht besagt, dass eine Astrozytendysfunktion zu einer falschen neuronalen Schaltung führen kann, die bestimmten psychiatrischen Störungen wie Autismus-Spektrum-Störungen und Schizophrenie zugrunde liegt . [51] [6]

Chronischer Schmerz

Unter normalen Bedingungen beginnt die Schmerzleitung mit einem schädlichen Signal, gefolgt von einem Aktionspotential, das von nozizeptiven (schmerzempfindlichen) afferenten Neuronen getragen wird, die exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSP) im Hinterhorn des Rückenmarks auslösen. Diese Nachricht wird dann an die Großhirnrinde weitergeleitet , wo wir diese EPSPs in „Schmerz“ übersetzen. Seit der Entdeckung der Astrozyten-Neuron-Signalgebung ist unser Verständnis der Schmerzleitung dramatisch kompliziert. Schmerzverarbeitung wird nicht mehr als sich wiederholende Signalweiterleitung vom Körper zum Gehirn angesehen, sondern als komplexes System, das durch eine Reihe verschiedener Faktoren hoch- und runterreguliert werden kann. Ein Faktor im Vordergrund der neueren Forschung ist die schmerzpotenzierende Synapse im Hinterhorn des Rückenmarks und die Rolle der Astrozyten bei der Einkapselung dieser Synapsen. Garrison und Mitarbeiter [52] waren die erste Assoziation vorzuschlagen , wenn sie eine Korrelation zwischen Astrozyten gefunden Hypertrophie im dorsalen Horn des Rückenmarks und die Überempfindlichkeit gegenüber Schmerz nach peripherer Nervenverletzung, in der Regel einen Indikatoren für die Glia - Aktivierung nach der Verletzung betrachtet. Astrozyten erkennen neuronale Aktivität und können chemische Transmitter freisetzen, die wiederum die synaptische Aktivität steuern. [48] [53] [54] In der Vergangenheit wurde angenommen, dass Hyperalgesie durch die Freisetzung von Substanz P und exzitatorischen Aminosäuren (EAA) wie Glutamat aus den präsynaptischen afferenten Nervenenden im Hinterhorn des Rückenmarks moduliert wird . Es folgt die Aktivierung von AMPA (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure), NMDA (N-Methyl-D-Aspartat) und Kainat- Subtypen von ionotropen Glutamatrezeptoren . Es ist die Aktivierung dieser Rezeptoren, die das Schmerzsignal im Rückenmark verstärkt. Diese Idee ist zwar wahr, aber eine zu starke Vereinfachung der Schmerztransduktion. Eine Litanei anderer Neurotransmitter und Neuromodulatoren wie Calcitonin-Gen-Related Peptide (CGRP), Adenosintriphosphat (ATP), Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF), Somatostatin , vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Galanin und Vasopressin werden alle synthetisiert und als Reaktion auf schädliche Reize freigesetzt . Zusätzlich zu jedem dieser regulatorischen Faktoren haben mehrere andere Interaktionen zwischen schmerzübertragenden Neuronen und anderen Neuronen im Hinterhorn einen zusätzlichen Einfluss auf die Schmerzwege.

Zwei Zustände anhaltender Schmerzen

Nach anhaltender peripherer Gewebeschädigung kommt es zu einer Freisetzung mehrerer Faktoren aus dem verletzten Gewebe sowie im Rückenmarkshorn. Diese Faktoren erhöhen die Reaktionsfähigkeit der Schmerzprojektionsneuronen des Hinterhorns auf folgende Reize, die als "Rückenmarksensibilisierung" bezeichnet werden, wodurch der Schmerzimpuls zum Gehirn verstärkt wird. Die Freisetzung von Glutamat, Substanz P und Calcitonin-Gen-Related-Peptid (CGRP) vermittelt die NMDAR-Aktivierung (ursprünglich stumm, weil sie durch Mg2+ verstopft ist) und unterstützt so die Depolarisation der postsynaptischen schmerzübertragenden Neuronen (PTN). Darüber hinaus bewirken die Aktivierung von IP3-Signalwegen und MAPKs (Mitogen-aktivierte Proteinkinasen) wie ERK und JNK eine Steigerung der Synthese von Entzündungsfaktoren, die die Funktion des Glutamattransporters verändern. ERK aktiviert außerdem AMPARs und NMDARs in Neuronen. Die Nozizeption wird weiter sensibilisiert durch die Assoziation von ATP und Substanz P mit ihren jeweiligen Rezeptoren (P 2 X 3 ) und dem Neurokinin 1-Rezeptor (NK1R) sowie durch die Aktivierung metabotroper Glutamatrezeptoren und die Freisetzung von BDNF. Die anhaltende Anwesenheit von Glutamat in der Synapse führt schließlich zu einer Fehlregulation von GLT1 und GLAST , den entscheidenden Transportern von Glutamat in die Astrozyten. Eine anhaltende Erregung kann auch eine ERK- und JNK-Aktivierung induzieren, was zur Freisetzung mehrerer Entzündungsfaktoren führt.

Bei anhaltenden schädlichen Schmerzen führt die spinale Sensibilisierung zu transkriptionalen Veränderungen in den Neuronen des Hinterhorns, die über längere Zeit zu einer veränderten Funktion führen. Die Mobilisierung von Ca 2+ aus internen Speichern resultiert aus einer anhaltenden synaptischen Aktivität und führt zur Freisetzung von Glutamat, ATP, Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin 1β ( IL-1β ), IL-6, Stickstoffmonoxid (NO ) und Prostaglandin E2 (PGE2). Aktivierte Astrozyten sind auch eine Quelle für Matrixmetalloproteinase 2 ( MMP2 ), die die Pro-IL-1β- Spaltung induziert und die Astrozytenaktivierung aufrechterhält. In diesem chronischen Signalweg wird p38 als Folge des IL-1β- Signalwegs aktiviert , und es sind Chemokine vorhanden, die ihre Rezeptoren aktivieren, um aktiv zu werden. Als Reaktion auf eine Nervenschädigung werden Hitzeschockproteine (HSP) freigesetzt und können an ihre jeweiligen TLRs binden , was zu einer weiteren Aktivierung führt.

Andere Pathologien

Andere klinisch signifikante Pathologien, an denen Astrozyten beteiligt sind, umfassen Astrogliose und Astrozytopathie . Beispiele hierfür sind Multiple Sklerose , Anti-AQP4+ Neuromyelitis optica , Rasmussen-Enzephalitis , Alexander-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose . [55] Studien haben gezeigt , dass Astrozyten können impliziert werden neurodegenerativen Erkrankungen , wie Alzheimer-Krankheit , [56] [57] Parkinson-Krankheit , [58] Huntington-Krankheit , Stottern [59] und der amyotrophen Lateralsklerose , [60] und in akuten Hirnverletzungen, wie z. B. intrazerebrale Blutungen [61] und traumatische Hirnverletzungen. [62]

Forschung

Eine im November 2010 durchgeführte und im März 2011 veröffentlichte Studie wurde von einem Team von Wissenschaftlern der University of Rochester und der University of Colorado School of Medicine durchgeführt . Sie führten ein Experiment durch, um zu versuchen, ein Trauma des zentralen Nervensystems einer erwachsenen Ratte zu reparieren , indem sie die Gliazellen ersetzten. Als die Gliazellen in die Verletzung des Rückenmarks der erwachsenen Ratte injiziert wurden, wurden Astrozyten erzeugt, indem menschliche Gliavorläuferzellen knochenmorphogenetischem Protein ausgesetzt wurden (knochenmorphogenetisches Protein ist wichtig, da angenommen wird, dass es im ganzen Körper Gewebearchitektur erzeugt ). Also, mit dem Knochenprotein und menschlichen Gliazellen kombiniert, sie förderte deutliche Erholung der bewussten Fußplazierung, axonalen Wachstum und offensichtliche Zunahme der das Überleben von Neuronen im Rückenmark Schichten . Andererseits konnten menschliche Glia- Vorläuferzellen und Astrozyten, die aus diesen Zellen durch Kontakt mit ziliaren neurotrophen Faktoren erzeugt wurden, das neuronale Überleben und das axonale Wachstum an der Stelle der Verletzung nicht fördern. [63]

Eine in Shanghai durchgeführte Studie hatte zwei Arten von Hippocampus- Neuronenkulturen: In einer Kultur wurde das Neuron aus einer Schicht von Astrozyten gezüchtet und die andere Kultur hatte keinen Kontakt mit Astrozyten, sondern sie wurden stattdessen mit einem glialen konditionierten Medium (GCM) gefüttert. , das in den meisten Fällen das schnelle Wachstum von kultivierten Astrozyten im Gehirn von Ratten hemmt. In ihren Ergebnissen konnten sie sehen, dass Astrozyten eine direkte Rolle bei der Langzeitpotenzierung mit der Mischkultur (das ist die Kultur, die aus einer Schicht von Astrozyten gezüchtet wurde) aber nicht in GCM-Kulturen spielten. [64]

Studien haben gezeigt, dass Astrozyten eine wichtige Funktion bei der Regulation neuraler Stammzellen spielen . Untersuchungen des Schepens Eye Research Institute in Harvard zeigen, dass das menschliche Gehirn reich an neuralen Stammzellen ist, die durch chemische Signale (Ephrin-A2 und Ephrin-A3) der Astrozyten in einem ruhenden Zustand gehalten werden . Die Astrozyten sind in der Lage, die Stammzellen zu aktivieren, um sich in funktionierende Neuronen zu verwandeln, indem sie die Freisetzung von Ephrin-A2 und Ephrin-A3 dämpfen . [65]

In einer Studie, die 2011 in einer Ausgabe von Nature Biotechnology [66] veröffentlicht wurde, berichtet eine Gruppe von Forschern der University of Wisconsin, dass sie embryonale und induzierte menschliche Stammzellen in Astrozyten verwandeln konnte.

Eine Studie aus dem Jahr 2012 [67] über die Auswirkungen von Marihuana auf das Kurzzeitgedächtnis ergab, dass THC CB1- Rezeptoren von Astrozyten aktiviert, was dazu führt, dass Rezeptoren für AMPA aus den Membranen der assoziierten Neuronen entfernt werden.

Einstufung

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, Astrozyten zu klassifizieren.

Abstammung und antigener Phänotyp

Diese wurden durch klassische Arbeiten von Raff et al. Anfang der 1980er Jahre an den Sehnerven der Ratte.

  • Typ 1: Antigen Ran2 + , GFAP + , FGFR3 + , A2B5 – , also ähnlich dem "Typ-1-Astrozyten" des Sehnervs der Ratte nach der Geburt am 7. Tag. Diese können aus den tripotentiellen Glia-Restricted Precursor Cells (GRP) hervorgehen, aber nicht aus den bipotenten O2A/OPC (Oligodendrozyten, Typ 2 Astrozyten-Vorläuferzellen, auch Oligodendrozyten-Vorläuferzellen genannt ).
  • Typ 2: Antigen A2B5 + , GFAP + , FGFR3 – , Ran 2 – . Diese Zellen entwickeln können in vitro aus dem entweder tripotential GRP (wahrscheinlich über O2A Stufe) oder aus bipotentiale O2A Zellen (was einige Leute {{ [68] }} denken können wiederum aus dem GFK abgeleitet) oder in vivo , wenn diese Vorläufer Zellen werden in Läsionsstellen transplantiert (aber wahrscheinlich nicht in normaler Entwicklung, zumindest nicht in den Sehnerv der Ratte ). Typ-2-Astrozyten sind die Hauptastrozytosekomponente in postnatalen Sehnervenkulturen, die von O2A-Zellen erzeugt werden, die in Gegenwart von fötalem Kälberserum gezüchtet wurden, von denen jedoch angenommen wird, dass sie in vivo nicht existieren . [69]

Anatomische Klassifikation

  • Protoplasmatisch: kommt in der grauen Substanz vor und hat viele Verzweigungsfortsätze, deren Endfüße Synapsen umhüllen . Einige protoplasmatische Astrozyten werden von multipotenten Vorläuferzellen der subventrikulären Zone erzeugt. [70] [71]
  • Gömöri-positive Astrozyten. Diese sind eine Untergruppe von protoplasmatischen Astrozyten, die zahlreiche zytoplasmatische Einschlüsse oder Granula enthalten, die sich mit Gömöris Chrom-Alaun-Hämatoxylin-Färbung positiv anfärben. Es ist nun bekannt, dass diese Granula aus den Überresten degenerierender Mitochondrien gebildet werden, die in Lysosomen eingeschlossen sind, [72] Eine Art von oxidativem Stress scheint für die mitochondrialen Schäden in diesen spezialisierten Astrozyten verantwortlich zu sein. Gömöri-positive Astrozyten sind im Nucleus arcuatus des Hypothalamus und im Hippocampus viel häufiger als in anderen Hirnregionen. Sie können eine Rolle bei der Regulierung der Reaktion des Hypothalamus auf Glukose spielen. [73] [74]
  • Faserig: in der weißen Substanz gefunden und haben lange, dünne, unverzweigte Fortsätze, deren Endfüße die Ranvier-Knoten umhüllen . Einige fibröse Astrozyten werden durch radiale Glia erzeugt . [75] [76] [77] [78] [79]

Transporter/Rezeptor-Klassifizierung

  • GluT-Typ: Diese exprimieren Glutamattransporter ( EAAT1 / SLC1A3 und EAAT2 / SLC1A2 ) und reagieren auf die synaptische Freisetzung von Glutamat durch Transporterströme. Die Funktion und Verfügbarkeit von EAAT2 wird durch TAAR1 moduliert , einen intrazellulären Rezeptor in menschlichen Astrozyten. [80]
  • GluR-Typ: Diese exprimieren Glutamatrezeptoren (meist mGluR- und AMPA- Typ) und reagieren auf die synaptische Freisetzung von Glutamat durch kanalvermittelte Ströme und IP3- abhängige Ca 2+ -Transienten.

Siehe auch

  • Bergmann-Gliose
  • Gemistozyten
  • Hypophyse
  • Liste der aus den Keimblättern abgeleiteten menschlichen Zelltypen

Verweise

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Weiterlesen

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Externe Links

  • Zellzentrierte Datenbank – Astrozyten
  • UIUC Histologie Fach 57
  • "Astrozyten" bei der Gesellschaft für Neurowissenschaften
  • Die Abteilung für Neurowissenschaften der Wikiversity
  • NIF-Suche – Astrozyten über das Neuroscience Information Framework
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